Monreālas Klīniskā pētniecības institūta (IRCM) zinātnieki, kurus vadīja Monreālas Universitātes medicīnas profesors Havjers Di Noja, ir skaidrojuši vienu no būtiskiem imunoloģijas jautājumiem: kā imūnās šūnas spēj koncentrēt spēcīgu mutācijas izraisošu enzīmu precīzi noteiktos DNS reģionos, vienlaikus lielākoties pasargājot pārējo genomu no potenciāli bīstamiem bojājumiem.

Pētījumā, kas publicēts žurnālā Nature, atklāta divu olbaltumvielu — MLLT1 un MLLT3 — būtiskā loma enzīma AID (aktivācijas inducētās citidīna deamināzes) darbības kontrolē. Šīs olbaltumvielas darbojas kā sava veida “vārtziņi”, kas palīdz AID nogādāt vajadzīgajās vietās. Atklājums var uzlabot izpratni par to, kā attīstās noteiktas limfomas un leikēmijas, un nākotnē pavērt ceļu jaunām ārstēšanas stratēģijām.

Kāpēc imūnsistēmai vajadzīgs bīstams enzīms

Lai efektīvi cīnītos ar infekcijām, B šūnām — imūnsistēmas šūnām, kas veido antivielas — jāspēj radīt ļoti daudzveidīgs antivielu klāsts. Tāpēc tās apzināti maina savu DNS, izmantojot enzīmu AID, kas antivielu gēnos ievieš mutācijas un tādējādi palīdz uzlabot antivielu efektivitāti.

Šis mehānisms ir būtisks imunitātei, taču saistīts ar ievērojamu risku. “AID ir gan nepieciešams, gan potenciāli bīstams,” sacīja Di Noja, kurš vada IRCM B šūnu molekulārās bioloģijas pētniecības nodaļu. “Ja šis enzīms darbojas nepareizā genoma vietā, tas var bojāt svarīgus gēnus, izraisīt hromosomu pārkārtošanos un veicināt B šūnu vēža attīstību.”

Vairāk nekā 20 gadus zinātnieki centušies noskaidrot, kāpēc AID mērķē noteiktus gēnus, vienlaikus saudzējot tūkstošiem citu aktīvu gēnu.

Olbaltumvielas nosaka AID darbības vietu

Di Nojas pētnieku grupa atklāja, ka MLLT1 un MLLT3 ir centrāla loma šajā atlases procesā. Šīs olbaltumvielas atpazīst īpašas ķīmiskas iezīmes histonos — olbaltumvielās, ap kurām aptīta DNS.

Zinātnieki parādīja, ka genoma reģioni, kuros ir īpaši augsta MLLT1 un MLLT3 koncentrācija, precīzi sakrīt ar vietām, kur AID izraisa mutācijas. Šāds rezultāts novērots gan dzīvnieku modeļos, gan cilvēka šūnās, tostarp limfomas šūnās.

Kad pētnieki vienlaikus izņēma abas olbaltumvielas, antivielu dažādošanās un AID izraisītās mutācijas gandrīz pilnībā izzuda. Tas notika, lai gan enzīms joprojām bija saistīts ar DNS un attiecīgie gēni turpināja darboties.

Pētījums liecina, ka MLLT1 un MLLT3 tieši mijiedarbojas ar AID un lokāli koncentrē enzīmu mērķa gēnu tuvumā. Šīs olbaltumvielas, iespējams, spēj veidot sīkus molekulārus nodalījumus jeb “kondensātus”, kas darbojas kā AID pulcēšanās vietas.

Tā kā AID pats par sevi darbojas neefektīvi, tā koncentrēšana noteiktā vietā ievērojami palielina varbūtību, ka tur notiks mutācija.

“Mūsu atklājumi atklāj iepriekš nezināmu kontroles līmeni,” sacīja Di Noja. “Tikai tie genoma reģioni, kuros uzkrājas pietiekams MLLT1 un MLLT3 daudzums, spēj koncentrēt AID tik lielā mērā, lai nodrošinātu efektīvu mutāciju. Tas palīdz izskaidrot, kā evolūcija ir spējusi pieļaut tik bīstama enzīma pastāvēšanu, plaši neapdraudot genoma integritāti.”

Iespējamie ieguvumi vēža ārstēšanā

Atklājums sniedz jaunu ieskatu tajā, kā imūnsistēma izmanto mērķētas mutācijas, vienlaikus ierobežojot DNS bojājumus. Tas piedāvā arī konceptuālu skaidrojumu, kāpēc noteikti genoma reģioni bieži tiek mutēti limfomās un citos vēža veidos, kas izcēlušies no B šūnām.

Īpaši nozīmīgs ir pētnieku novērojums, ka molekulas, kas spēj inhibēt MLLT1 un MLLT3, eksperimentālos modeļos samazina gan no AID atkarīgās mutācijas, gan ar vēža pārveidi saistītās hromosomu translocēšanās.

Tādējādi šīs olbaltumvielas nākotnē varētu kļūt par ārstēšanas mērķiem, lai palēninātu noteiktu limfomu progresēšanu vai ierobežotu rezistences pret terapiju rašanos. Tā kā MLLT1 inhibitori jau tiek klīniski izstrādāti noteiktām leikēmijas formām, nākotnē varētu tikt apsvērta to izmantošana arī slimībās, kuru audzēju progresēšanā būtiska loma ir AID.

Pētījuma autori ir Noē Seija un kolēģi. Darbs “Histone readers MLLT1 and MLLT3 concentrate AID to confer locus specificity” publicēts žurnālā Nature 2026. gadā; DOI: 10.1038/s41586-026-11087-1.