Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) un tā sadarbības partneru pētnieki atklājuši iepriekš nezināmu strukturālu vājumu tā dēvētajā “negodīgajā DNS”, kas sastopama agresīvos vēža veidos. Pētījums liecina, ka viena DNS labošanā iesaistīta proteīna bloķēšana var izraisīt šīs DNS sabrukšanu, tādējādi paverot iespējamu jaunu terapeitisku pieeju.

Šo DNS sauc par ekstr hromosomālo DNS jeb ecDNA. Tā ir aptuveni vienā no sešiem cilvēka vēža gadījumiem un sastāv no cirkulāriem DNS fragmentiem, kas atrodas ārpus parastajām hromosomām. ecDNA veicina vēzi izraisošo gēnu pastiprinātu kopēšanos.

ecDNA ir nestabila, taču vēža šūnas to aizsargā

ecDNA klātbūtne ir saistīta ar straujāku audzēju augšanu, rezistenci pret ārstēšanu un sliktāku izdzīvotību. Tomēr līdz šim nebija skaidrs, kā vēža šūnām izdodas saglabāt šo nestabilo DNS neskartu.

Agnela Sfeira vadītā laboratorija MSK Sloan Kettering institūtā kopā ar kolēģiem atklāja divdaļīgu aizsardzības sistēmu, ko vēža šūnas izmanto, lai novērstu un labotu ecDNA pārrāvumus. Pētnieki arī identificēja ecDNA strukturālu ievainojamību, ko nākotnē varētu mērķtiecīgi izmantot ārstēšanā. Rezultāti 23. septembrī publicēti žurnālā Nature.

Pētījumu kopīgi vadīja staru terapijas onkologs Deivids Bilinga un doktorantūras students Monika Selvaradža. Komanda konstatēja, ka atkārtotas sekvences ecDNA ir vietas, kur DNS īpaši viegli lūst.

Pētnieki pievērsa uzmanību DNS koda posmiem, kuros pārmaiņus atkārtojas burti T un A. Šie tā dēvētie TA atkārtojumi mēdz salocīties neparastās, krustveida struktūrās. Tās ir īpaši trauslas, tāpēc rada pārrāvumus, kas vēža šūnai ātri jānovērš.

“Mēs bijām pārsteigti, atklājot, ka ecDNA piemīt iebūvēts trauslums,” norādīja Sfeira. “Cirkulārā forma ļauj gēniem ātri pastiprināties un dod vēža šūnām augšanas priekšrocību, taču tā pēc būtības arī padara ecDNA pakļautu lūšanai. Tas nozīmē, ka vēža šūnas ir atkarīgas no labošanas, lai to saglabātu, un šo atkarību mēs, iespējams, varam izmantot.”

Divi proteīni uztur vēža DNS stabilitāti

Vēža šūnas ecDNA pārrāvumu aizlāpīšanai izmanto svarīgu labošanas proteīnu — polimerāzi teta jeb Polθ. Pētnieki identificēja arī otru proteīnu — FANCM —, kas darbojas kā pirmā aizsardzības līnija un novērš pārrāvumu veidošanos.

Kopā FANCM un Polθ veido divpakāpju aizsardzības sistēmu. FANCM izlīdzina problemātiskās DNS struktūras, pirms tās pārtrūkst, savukārt Polθ salabo pārrāvumus pēc to rašanās.

Kad pētnieki ar eksperimentālu inhibitoru bloķēja Polθ, ecDNA kļuva nestabila, tajā uzkrājās bojājumi un tā pakāpeniski pazuda no vēža šūnām. Šūnas, kurām ecDNA nebija, lielākoties netika ietekmētas. Tāds pats efekts tika novērots vairākās vēža šūnu līnijās, tostarp prostatas, kuņģa un kolorektālā vēža šūnās.

Iespējama pieeja terapijas rezistences mazināšanai

Rezultāti, šķiet, apstiprinās arī ārpus laboratorijas. Analizējot plašas cilvēku audzēju sekvenēšanas datu kopas, pētnieki atklāja, ka tās pašas TA atkārtojumu zonas, kurās koncentrējas pārrāvumi, pacientu audzējos dažādos vēža veidos bieži sakrīt ar DNS pārkārtojumu vietām.

Pētījuma autori secina, ka Polθ inhibitori varētu kļūt par mērķētu veidu, kā destabilizēt ecDNA un, iespējams, pārvarēt terapijas rezistenci dažos grūtāk ārstējamos vēža veidos. Vairāki šādi inhibitori jau atrodas klīniskās izstrādes stadijā.

Pēc pētnieku teiktā, vēl spēcīgāks efekts tika panākts, vienlaikus izmantojot Polθ inhibitoru un samazinot FANCM daudzumu. Tas norāda uz iespējamu kombinētas terapijas stratēģiju.

“Tas dod mums jaunu veidu, kā domāt par ecDNA mērķēšanu,” sacīja Sfeira, kura MSK ieņem Peinvebera krēslu vēža ģenētikā. “Vēl daudz kas jāizpēta, taču mēs ar interesi raugāmies, kurp šis ievainojamības atklājums var aizvest.”

Pētījums “MMEJ repair of breaks at TA repeats maintains ecDNA and cancer fitness”, kura autors ir Deivids Bilings ar kolēģiem, publicēts žurnālā Nature 2026. gadā. Tā DOI ir 10.1038/s41586-026-11048-8.