Pēc vairāk nekā pusgadsimta ilgiem pētījumiem zinātnieki beidzot noteikuši, kur meklējams AnWj antigēna ģenētiskais avots uz cilvēka eritrocītiem. Atklājums ļāvis atzīt MAL par atsevišķu cilvēka asinsgrupu sistēmu un sniedzis ārstiem jaunu veidu, kā identificēt ārkārtīgi retos cilvēkus, kuru asinīs šī antigēna nav.

Pētījumu vadīja NHS Blood and Transplant zinātnieki Bristolē, tostarp International Blood Group Reference Laboratory (IBGRL) pētnieki, sadarbībā ar Bristoles Universitātes kolēģiem. Darbs atrisinājis mīklu, kas aizsākās 1972. gadā, un nākotnē var palīdzēt novērst bīstamas asins pārliešanas reakcijas nelielam pacientu skaitam.

Lai gan visbiežāk tiek runāts par ABO un Rh asinsgrupu sistēmām, tās veido tikai daļu no daudz sarežģītākas bioloģiskās sistēmas. Uz eritrocītu virsmas atrodas simtiem dažādu molekulu, no kurām daudzas darbojas kā antigēni — marķieri, ko spēj atpazīt imūnsistēma. Lielākajā daļā pārliešanu galvenā uzmanība tiek pievērsta ABO un Rh saderībai, taču pacientiem ar retām antivielām vai neparastām asinsgrupām arī mazāk zināmu antigēnu saderība var būt izšķiroša.

Antigēns, kas ir vairāk nekā 99,9% cilvēku

AnWj antigēns tika atklāts 1972. gadā, taču gadu desmitiem pētnieki nezināja, kurš gēns to veido un kāds proteīns to pārnēsā uz eritrocītu virsmas. Vairāk nekā 99,9% cilvēku ir AnWj pozitīvi. Nelielajai AnWj negatīvo cilvēku daļai šī atšķirība tomēr var būt ļoti nozīmīga.

Ja AnWj negatīvam cilvēkam izveidojas antivielas pret AnWj un viņam pārlej AnWj pozitīvas asinis, antivielas var uzbrukt pārlietajiem eritrocītiem, izraisot potenciāli smagu transfūzijas reakciju.

AnWj antigēna trūkumam var būt divi atšķirīgi iemesli. Vairumā gadījumu tā ekspresija tiek nomākta kādas hematoloģiskas slimības vai noteiktu vēža formu dēļ. Daudz retāk cilvēks piedzimst bez šī antigēna iedzimtu ģenētisku izmaiņu dēļ. Līdz šim bija identificēti tikai daži cilvēki ar iedzimto formu, tādēļ šo noslēpumu bija īpaši grūti izpētīt.

MAL gēns izrādījās trūkstošais posms

Lai atrastu antigēna avotu, pētnieki izmantoja pilna eksoma sekvenēšanu — metodi, kas analizē tās DNS daļas, kurās ir norādes olbaltumvielu veidošanai. Tas ļāva pārbaudīt tūkstošiem gēnu un meklēt izmaiņas, kas bija kopīgas skartajiem cilvēkiem.

Analīze negaidīti norādīja uz MAL gēnu. Pētnieki atklāja, ka cilvēkiem ar iedzimtu AnWj negatīvo fenotipu bija homozigotas delēcijas, kas skāra MAL. Tas nozīmē, ka attiecīgā izmaiņa atradās abās gēna kopijās — vienā, kas mantota no katra vecāka.

MAL gēns veido nelielu membrānas proteīnu Mal. Izmeklējot eritrocītus, pētnieki konstatēja, ka AnWj pozitīvo cilvēku šūnās bija pilna garuma Mal proteīns, savukārt AnWj negatīvo cilvēku šūnās tā nebija.

Pētījumā iekļāva piecus ģenētiski AnWj negatīvus cilvēkus, tostarp vienas arābu izraēliešu ģimenes locekļus. Paraugu vidū bija arī 2015. gadā nodotās asinis no sievietes, kura 1970. gados bija pirmā identificētā AnWj negatīvā persona.

Ar ģenētiskas saistības konstatēšanu vien pētniekiem nepietika — bija jāpierāda, ka tieši Mal proteīns ir atbildīgs par antigēnu. Kad laboratorijas šūnās ievadīja normālu MAL gēnu, šūnas sāka reaģēt ar AnWj antivielām. Izmainītā gēna ievadīšana tādu pašu reakciju neizraisīja. Papildu eksperimenti parādīja, ka Mal ir gan nepieciešams, gan pietiekams AnWj antigēna ekspresijai.

Šie rezultāti sniedza nepieciešamos pierādījumus, lai MAL atzītu par atsevišķu asinsgrupu sistēmu, kuras noteicošais antigēns ir AnWj. Starptautiskā Asins pārliešanas biedrība (ISBT) vēlāk to oficiāli reģistrēja kā ISBT 047. MAL bija viena no četrām asinsgrupu sistēmām, kas apstiprinātas organizācijas 2026. gada terminoloģijas pārskata periodā līdzās ER, CD36 un ATP11C.

Asinsgrupu sistēmas statuss nav tikai jauns nosaukums sarakstā. Lai antigēnu varētu iekļaut šādā sistēmā, pētniekiem jāsaista tas ar noteiktu ģenētisku un molekulāru pamatu. Tajā laikā MAL bija 47. oficiāli atzītā asinsgrupu sistēma. 2026. gada septembrī ISBT paziņoja arī par JAMA atzīšanu par 49. asinsgrupu sistēmu, parādot, ka cilvēka asiņu ģenētiskā karte joprojām tiek papildināta.

Atklājums var palīdzēt atrast saderīgas asinis

MAL gēna noteikšana dod asins speciālistiem iespēju ģenētiski meklēt cilvēkus, kuri pārmanto AnWj negatīvas asinis. Tagad var izstrādāt genotipēšanas testus, lai identificētu retos pacientus un donorus ar attiecīgajām MAL izmaiņām, kā arī potenciāli iekļaut šos testus jau esošajās asinsgrupu genotipēšanas sistēmās.

Tas ir būtiski, jo saderīgu asiņu atrašana cilvēkam, kura asinīs ir antivielas pret antigēnu, kas sastopams vairāk nekā 99,9% cilvēku, var būt ārkārtīgi sarežģīta. Iepriekšējie klīniskie ziņojumi liecina, ka anti-AnWj antivielas var izraisīt hemolītiskas transfūzijas reakcijas, kuru laikā saņēmēja imūnsistēma iznīcina pārlietos eritrocītus.

2026. gadā pētnieki aprakstīja 75 gadus vecu vīrieti ar smagu anēmiju un anti-AnWj autoantivielām. Tā kā saderīgas asinis nebija pieejamas, ārsti, izvērtējot riskus, galu galā pār lēja nesaderīgus eritrocītus. Ģenētiskā pārbaude parādīja, ka viņa MAL gēns bija normāls, tādējādi atbalstot secinājumu, ka antivielas bija iegūtas, nevis radušās retā iedzimtā MAL deficīta dēļ. Šajā gadījumā hemolītiska transfūzijas reakcija netika novērota.

Citā 2026. gada gadījumā pacientam ar augstas pakāpes B šūnu limfomu bija komplementu saistošas anti-AnWj autoantivielas. Pēc nesaderīgas asins pārliešanas parādījās eritrocītu noārdīšanās pazīmes, tādēļ ārsti izmantoja sutimlimabu — zāles, kas bloķē daļu imūnsistēmas komplementa ceļa. Pacienta laboratoriskie rādītāji uzlabojās, taču pētnieki uzsvēra, ka sarežģītais gadījums un īsais ārstēšanas periods neļauj izdarīt drošus secinājumus par terapijas efektivitāti. Tas tika aprakstīts kā pirmais sutimlimaba lietošanas gadījums šāda veida ar anti-AnWj saistītas hemolīzes ārstēšanā.

Šie gadījumi izceļ būtisku atšķirību: daļai cilvēku AnWj antigēna nav iedzimtu MAL izmaiņu dēļ, bet citi var zaudēt AnWj ekspresiju slimības rezultātā un izveidot antivielas pret antigēnu, kas agrāk atradās uz viņu pašu šūnām.

Ilgs pētījums ar ļoti retu paraugu palīdzību

IBGRL vecākā pētniece Luīze Tilleja sacīja, ka AnWj ģenētiskais pamats vairāk nekā 50 gadus bijis noslēpums un viņa personīgi to centusies atrisināt gandrīz 20 savas karjeras gadus. Viņa pētījumu nodēvēja par nozīmīgu komandas sasniegumu, kas ļaus labāk aprūpēt retos, bet svarīgos pacientus.

“Darbs bija sarežģīts, jo ģenētiskie gadījumi ir ārkārtīgi reti. Mēs nebūtu nonākuši līdz atklājumam bez eksoma sekvenēšanas, jo identificētais gēns nebija acīmredzams kandidāts un par Mal proteīnu eritrocītos ir zināms maz,” sacīja Tilleja.

Pētījuma autori norāda, ka noslēpums saglabājās tik ilgi galvenokārt iedzimtās AnWj negatīvās asinsgrupas retuma dēļ. Tā kā bija zināmi tikai daži gadījumi, pētniekiem bija ļoti maz ģenētiskā materiāla salīdzināšanai.

Arī pats Mal proteīns nesniedza daudz acīmredzamu pavedienu. Tas ir ļoti mazs proteīns, kas iestrādāts šūnu membrānās un saistīts ar membrānu organizāciju un šūnu transporta procesiem. Nekas uzreiz neliecināja, ka tas varētu būt ilgi meklētā eritrocītu antigēna nesējs.

Bristoles Universitātes šūnu bioloģijas profesors un NIHR Blood and Transplant Research Unit vadītājs Ešs Toijs sacīja, ka pētnieki, manipulējot ar gēnu ekspresiju attīstošās asins šūnās, varējuši apstiprināt AnWj asinsgrupas identitāti.

“Šis atklājums palīdzēs identificēt retos donorus un nākotnē palīdzēs pacientiem,” sacīja Toijs.

Gēnu ekspresijas izmainīšana ļāva pārbaudīt cēloņsakarību, nevis tikai novērot, ka kāds ģenētisks variants sastopams AnWj negatīviem cilvēkiem. Mainot šūnu ekspresētos gēnus un pēc tam pārbaudot, vai parādās AnWj, zinātnieki varēja daudz pārliecinošāk pierādīt, ka MAL ir trūkstošais posms.

IBGRL eritrocītu references nodaļas vadītāja Nikola Torntone norādīja, ka AnWj ģenētiskā pamata noskaidrošana bijis viens no sarežģītākajiem centra projektiem. Viņa uzsvēra, ka tagad genotipēšanas testus var izstrādāt ģenētiski AnWj negatīvu pacientu un donoru identificēšanai un pievienot esošajām genotipēšanas platformām.

UWE Bristol vecākais lektors Tims Sadvels, kurš pētījumā piedalījās, būdams Bristoles Universitātes pētnieks, sacīja, ka Mal proteīna nelielais izmērs un īpašības apgrūtināja tā identificēšanu un lika komandai izmantot vairākas izpētes pieejas.

“Spēja apvienot mūsu zināšanas un beidzot to panākt visai komandai sagādāja lielu gandarījumu,” sacīja Sadvels.

Asinsgrupu sistēmu sarežģītība

Oficiālajā ISBT asinsgrupu datubāzē tagad iekļauta atsauces MAL alēle, kā arī nulles alēle, kas saistīta ar AnWj negatīvo fenotipu. Tas, kas agrāk bija neizskaidrota seroloģiska īpatnība, tagad ir ģenētiski definēta asinsgrupu sistēma.

MAL atklāšana arī parāda, cik sarežģīta ir sistēma aiz pazīstamajiem apzīmējumiem A, B, AB un O. Asinsgrupas nosaka iedzimtas atšķirības eritrocītu molekulās. Ikdienā šīm atšķirībām bieži nav pamanāmas ietekmes, taču tās kļūst svarīgas, kad imūnsistēma transfūzijas vai grūtniecības laikā sastop eritrocītus ar antigēnu, ko tā atpazīst kā svešu.

Tādēļ retu asinsgrupu izpētei var būt liela klīniska nozīme, pat ja tā skar tikai nedaudzus cilvēkus. Ja pacientam ir antivielas pret antigēnu, kas atrodas gandrīz visu pārējo cilvēku asinīs, saderīga donora atrašanai var būt vajadzīgas specializētas laboratorijas, retu donoru reģistri un dažkārt arī starptautiska sadarbība.

Pēc vairāk nekā 50 gadiem AnWj vairs nav antigēns bez zināmas ģenētiskas izcelsmes. MAL identificēšana pētniekiem sniegusi molekulāru skaidrojumu, ārstiem — iespēju uzlabot ģenētisko testēšanu, bet retajiem pacientiem — lielāku iespēju tikt identificētiem, pirms sarežģīta asins pārliešana kļūst par neatliekamu situāciju.