Zinātnieki identificējuši pieeju, kas vismaz pelēm ļauj atjaunot novecojušu ceļu locītavu skrimšļus, bloķējot proteīnu, kura līmenis ar vecumu palielinās. Eksperimentos šāda ārstēšana ne tikai novērsa dabiski radušos skrimšļa zudumu vecākiem dzīvniekiem, bet arī pasargāja peles no artrīta attīstības pēc ceļa traumām, kas līdzinās cilvēkiem bieži sastopamiem priekšējās krusteniskās saites jeb ACL plīsumiem.

Daudzsološas pazīmes tika konstatētas arī cilvēka audos. Skrimšļa paraugi, kas iegūti ceļa locītavas endoprotezēšanas operāciju laikā, pēc ārstēšanas sāka veidot jaunu, funkcionālu skrimsli. Rezultāti liecina, ka novecošanas vai artrīta bojātajiem audiem varētu būt lielākas pašatjaunošanās spējas, nekā līdz šim uzskatīts.

Ja šī stratēģija izrādīsies iedarbīga arī cilvēkiem, tā nākotnē varētu novest pie iekšķīgi lietojamām zālēm vai injekcijām, kas atjauno skrimšļus un samazina nepieciešamību pēc ceļa vai gūžas locītavas aizvietošanas operācijām. Tomēr pētījums vēl nav klīnisks pierādījums šādai ārstēšanai.

Kāpēc skrimšļa zudums ir grūti ārstējams

Osteoartrīts ir deģeneratīva locītavu slimība, kuras laikā skrimslis pakāpeniski noārdās, locītavas kļūst sāpīgas un pietūkušas, bet kustības — arvien ierobežotākas. Amerikas Savienotajās Valstīs šī slimība skar aptuveni vienu no pieciem pieaugušajiem, un tiek lēsts, ka tiešās veselības aprūpes izmaksas ik gadu sasniedz aptuveni 65 miljardus ASV dolāru.

Pašreizējās ārstēšanas iespējas galvenokārt vērstas uz sāpju un citu simptomu mazināšanu. Kad slimība kļūst smaga, bojātās locītavas ķirurģiska aizvietošana var būt vienīgā atlikusī iespēja. Pašlaik nav zāļu, kas droši palēninātu vai mainītu paša osteoartrīta norisi.

Skrimslis cilvēka organismā nav vienāds. Elastīgais skrimslis ir mīksts un lokans, un tas veido, piemēram, auss ārējo daļu. Šķiedrainais skrimslis ir izturīgāks un piemērots slodzes absorbēšanai, tostarp starp mugurkaula skriemeļiem. Savukārt hialīnais skrimslis ir gluds un slidens, ļaujot kauliem locītavās kustēties ar ļoti mazu berzi.

Locītavās hialīnais skrimslis tiek saukts arī par locītavu skrimsli, un tieši tas visbiežāk tiek bojāts osteoartrīta gadījumā. Slimība var attīstīties novecošanas, traumu vai aptaukošanās radītas slodzes dēļ. Skrimšļa šūnas jeb hondrocīti sāk izdalīt iekaisuma molekulas un vienlaikus noārdīt kolagēnu — strukturālu olbaltumvielu, kas nodrošina lielu daļu skrimšļa izturības.

Kolagēnam izzūdot, skrimslis kļūst plānāks un mīkstāks. Iekaisums rada pietūkumu un sāpes, izraisot osteoartrītam raksturīgos simptomus. Problēmu pastiprina tas, ka locītavu skrimslim dabiski ir ļoti ierobežotas spējas pašam sevi salabot. Lai gan kaulos ir identificētas iespējamās cilmes vai priekšteču šūnas, kas var veidot skrimsli, līdzīgas šūnu populācijas pašā locītavu skrimslī līdz šim pārliecinoši atrast nav izdevies.

Proteīns, kas saistīts ar novecošanu

Stenfordas Medicīnas skolas vadītajā pētījumā uzmanība pievērsta proteīnam 15-PGDH. Pētnieki to raksturo kā gerozīmu — enzīmu, kura daudzums ar vecumu palielinās un kurš veicina pakāpenisku audu funkciju zudumu.

Iepriekšējie tās pašas pētnieku grupas darbi parādīja, ka 15-PGDH ir nozīmīgs novecošanas regulators vairākos audos. Bloķējot šo proteīnu ar mazu molekulu, vecām pelēm palielinājās muskuļu masa un izturība. Pretējais efekts tika novērots jauniem dzīvniekiem: palielinot 15-PGDH daudzumu, to muskuļi saruka un kļuva vājāki. Proteīns iepriekš ticis saistīts arī ar kaulu, nervu un asins šūnu atjaunošanos.

Daudzos šajos audos dzīšana ir atkarīga no konkrētajiem audiem raksturīgām cilmes šūnām, kas vairojas un attīstās specializētās šūnās. Taču skrimslis izrādījās atšķirīgs. Tā atjaunošanā nebija nepieciešamas cilmes šūnas — esošās skrimšļa šūnas mainīja gēnu aktivitātes modeļus un pārgāja uz jaunībai raksturīgāku stāvokli.

“Tas ir jauns veids, kā atjaunot pieauguša organisma audus, un tam ir būtisks klīniskais potenciāls ar novecošanu vai traumām saistīta artrīta ārstēšanā,” sacīja pētījuma vecākā autore Helēna Blau, mikrobioloģijas un imunoloģijas profesore.

Blau vada Baxter laboratoriju cilmes šūnu bioloģijas pētījumiem un ir Donald E. un Delia B. Baxter fonda profesore. Pētījuma otra vecākā autore ir Nidhi Bhutani, ortopēdiskās ķirurģijas asociētā profesore. Pētījums publicēts žurnālā Science. Galvenās autoru grupas sastāvā bija ortopēdiskās ķirurģijas pasniedzēja Mamta Singla un bijušais pēcdoktorantūras pētnieks Yu Xin (Will) Wang, kurš pašlaik ir docents Sanford Burnham institūtā Sandjego.

“Miljoniem cilvēku, novecojot, cieš no locītavu sāpēm un pietūkuma. Tā ir milzīga neapmierināta medicīniska vajadzība,” sacīja Bhutani. “Līdz šim nebija zāļu, kas tieši ārstētu skrimšļa zuduma cēloni. Taču šis gerozīma inhibitors izraisa dramatisku skrimšļa atjaunošanos, kas pārsniedz iepriekš ar citām zālēm vai iejaukšanās metodēm aprakstīto.”

Eksperimenti ar vecām pelēm un ceļa traumām

Blau laboratorijas iepriekšējie pētījumi atklāja, ka molekula prostaglandīns E2 ir nozīmīga muskuļu cilmes šūnu darbībai. Proteīns 15-PGDH noārda prostaglandīnu E2. Ir pierādīts, ka 15-PGDH bloķēšana vai prostaglandīna E2 līmeņa paaugstināšana atbalsta bojātu muskuļu, nervu, kaulu, resnās zarnas, aknu un asins šūnu atjaunošanos jaunām pelēm.

Tas pētniekiem radīja jautājumu, vai šis pats bioloģiskais ceļš varētu veicināt skrimšļa pasliktināšanos dzīvniekiem novecojot vai atgūstoties pēc traumas. Salīdzinot 15-PGDH līmeni jaunu un vecu peļu ceļu skrimslī, pētnieki konstatēja, ka gerozīma daudzums ar vecumu aptuveni dubultojas.

Pēc tam vecākiem dzīvniekiem ievadīja mazas molekulas preparātu, kas paredzēts 15-PGDH inhibēšanai. Vienā eksperimentā zāles tika ievadītas vēdera dobumā, lai tās iedarbotos visā organismā, bet citā — tieši ceļa locītavā.

Vecāku peļu ceļu skrimslis pirms ārstēšanas bija manāmi plānāks un mazāk funkcionāls nekā jauno peļu skrimslis. Pēc terapijas tas kļuva biezāks visā locītavas virsmā. Būtiski, ka šūnas veidoja hialīno skrimsli — gludo locītavu skrimsli, kas nepieciešams veselīgai kustībai, nevis mazāk piemēroto šķiedraino skrimsli.

“Tas, cik lielā mērā skrimslis atjaunojās vecām pelēm, mūs pārsteidza. Efekts bija ievērojams,” sacīja Bhutani.

Pētnieki pārbaudīja arī, vai ārstēšana palīdz pēc traumatiskām ceļa traumām. ACL plīsumi īpaši bieži rodas futbolā, basketbolā un slēpošanā, kad sportisti strauji maina virzienu, pēkšņi apstājas vai lec. Operācija var salabot pārrauto saiti, taču tūlītējas traumas novēršana ne vienmēr pasargā locītavu no ilgtermiņa bojājumiem.

Aptuveni 50% cilvēku, kuri piedzīvo šādas traumas, aptuveni 15 gadu laikā attīstās osteoartrīts traumētajā locītavā. Peļu eksperimentos gerozīma inhibitoru ievadīja divas reizes nedēļā četras nedēļas pēc traumas. Ārstēšana būtiski samazināja iespējamību, ka dzīvniekiem attīstīsies osteoartrīts.

Pelēm, kuras saņēma kontroles preparātu, 15-PGDH līmenis bija divreiz augstāks nekā dzīvniekiem, kuru ceļi nebija traumēti, un četru nedēļu laikā tām attīstījās osteoartrīts. Ārstētās peles kustējās normālāk un vairāk balstījās uz ķepu, kas bija savienota ar traumēto kāju.

“Interesanti, ka prostaglandīns E2 ir saistīts ar iekaisumu un sāpēm. Taču šis pētījums rāda, ka neliels prostaglandīna E2 pieaugums normālā bioloģiskā līmenī var veicināt atjaunošanos,” sacīja Blau.

Esošās skrimšļa šūnas pārgāja jaunībai raksturīgā stāvoklī

Lai saprastu, kas notiek locītavā, pētnieki detalizētāk izpētīja jaunu un vecu peļu hondrocītus. Vecākajās skrimšļa šūnās bija aktīvāki gēni, kas saistīti ar iekaisumu un nevēlamu hialīnā skrimšļa pārveidošanos kaulā. Vienlaikus gēni, kas iesaistīti normālā skrimšļa attīstībā, darbojās mazāk aktīvi.

Vecu hondrocītu populācija, kas ražoja 15-PGDH un izteica ar skrimšļa noārdīšanos saistītus gēnus, samazinājās no 8% līdz 3% šūnu. Otra populācija, kas 15-PGDH neražoja, bet izteica ar šķiedrainā skrimšļa veidošanos saistītus gēnus, saruka no 16% līdz 8%.

Tajā pašā laikā trešā grupa mainījās pretējā virzienā. Šīs šūnas neražoja 15-PGDH un izteica gēnus, kas nepieciešami hialīnā skrimšļa veidošanai un ārpusšūnu matricas uzturēšanai. To īpatsvars palielinājās no 22% līdz 42%.

Ārpusšūnu matrica ir olbaltumvielu un citu molekulu tīkls, kas aptver šūnas un piešķir audiem struktūru. Skrimslī tā ir īpaši nozīmīga, jo palīdz audiem izturēt spiedienu un vienlaikus saglabāt locītavu kustībai nepieciešamo gludo virsmu.

Kopumā ārstēšana virzīja skrimsli uz bioloģiski jaunāku stāvokli, nepiesaistot cilmes vai priekšteču šūnas. Pētnieku secinājums bija, ka liela daļa jau esošo skrimšļa šūnu maina gēnu aktivitāti un kļūst piemērotākas reģenerācijai.

Cilvēka audu paraugi uzrādīja agrīnas atjaunošanās pazīmes

Pēc tam pētnieki pārbaudīja skrimsli, kas iegūts no cilvēkiem ar osteoartrītu, kuriem tika veikta pilnīga ceļa locītavas aizvietošanas operācija. Pēc vienas nedēļas ārstēšanas ar 15-PGDH inhibitoru cilvēka audos bija mazāk hondrocītu, kas izteica 15-PGDH. Salīdzinājumā ar neārstētajiem audiem samazinājās arī gēnu aktivitāte, kas saistīta ar skrimšļa noārdīšanos un šķiedrainā skrimšļa veidošanos.

Visbūtiskāk — paraugi sāka atjaunot locītavu skrimsli.

“Mehānisms ir ļoti pārsteidzošs un būtiski mainīja mūsu skatījumu uz to, kā var notikt audu atjaunošanās,” sacīja Bhutani. “Ir skaidrs, ka liela daļa jau esošo skrimšļa šūnu maina gēnu ekspresijas modeļus. Mērķējot uz šīm šūnām, mums varētu būt iespēja panākt lielāku kopējo klīnisko ietekmi.”

Tomēr rezultāti vēl nepierāda, ka šī ārstēšana spēj cilvēkiem atjaunot skrimsli vai novērst osteoartrītu. Pētījumi ar pelēm un eksperimenti ar cilvēka audiem ir nozīmīgi agrīni pierādījumi, taču, lai noteiktu pieejas drošumu un efektivitāti pacientiem, būs nepieciešami klīniskie pētījumi, kas tieši pārbauda skrimšļa reģenerāciju.

15-PGDH inhibitors iekšķīgai lietošanai jau ir nonācis klīniskajā pārbaudē saistībā ar citu ar novecošanu saistītu problēmu — muskuļu vājumu. Blau norādīja, ka šī preparāta pirmās fāzes klīniskie pētījumi muskuļu vājuma ārstēšanai liecina par tā drošumu un bioloģisko aktivitāti veseliem brīvprātīgajiem. Pētnieki cer, ka drīzumā tiks sākts līdzīgs pētījums, lai pārbaudītu tā ietekmi uz skrimšļa atjaunošanos.

“Mēs esam ļoti satraukti par šo potenciālo izrāvienu. Iedomājieties — atjaunot esošo skrimsli un izvairīties no locītavas aizvietošanas,” piebilda Blau.

Pētījumā piedalījās arī Sanford Burnham Prebys Medicīnas atklājumu institūta pētnieki.

Darbu finansēja ASV Nacionālie veselības institūti, piešķirot grantus R01AR070864, R01AR077530, R01AG069858 un R00NS120278, kā arī Baxter fonds cilmes šūnu bioloģijai, Li Ka Shing fonds, Stenfordas Sirds un asinsvadu institūts, Milky Way Research Foundation, Kanādas Veselības pētniecības institūti, Stenfordas Translācijas un lietišķās medicīnas pilotgrants, GlaxoSmithKline Sir James Black pēcdoktorantūras stipendija un Stenfordas dekāna pēcdoktorantūras stipendija.

Blau, Bhutani un citi līdzautori ir izgudrotāji patentu pieteikumiem, kas iesniegti Stenfordas universitātē un attiecas uz 15-PGDH inhibēšanu skrimšļa un audu atjaunošanai. Šie pieteikumi ir licencēti uzņēmumam Epirium Bio. Blau ir Myoforte/Epirium līdzdibinātāja, un viņai uzņēmumā pieder kapitāldaļas un akciju opcijas.