Aknas var izrādīties negaidīti svarīgas cīņā ar divām nopietnām novecošanas slimībām — Alcheimera slimību un sirds slimībām. Keckas Medicīnas skolas Dienvidkalifornijas Universitātes (USC) pētnieki atklājuši, ka novecojošu aknu šūnu funkcijas atjaunošana var būtiski samazināt asinīs esošo potenciāli kaitīgo vielu daudzumu, tādējādi paverot iespēju nākotnē ārstēt slimības, kas skar arī citus orgānus.

Pētījumā ar vecām žurkām eksperimentāls medikaments cinaciguat mainīja būtiskas novecošanas pazīmes specializētās aknu šūnās. Pēc divām ārstēšanas nedēļām ar Alcheimera slimību saistītā proteīna amiloīda beta koncentrācija asinīs samazinājās aptuveni uz pusi. Savukārt zema blīvuma lipoproteīnu jeb LDL — vielas, ko parasti dēvē par slikto holesterīnu — līmenis atgriezās tādā līmenī, kāds bija jaunām žurkām.

Pētījums publicēts Journal of Biological Chemistry. Tajā atklāts arī iepriekš neaprakstīts veids, kā aknu šūnas savstarpēji sazinās. Šis atklājums varētu palīdzēt izstrādāt ārstēšanas metodes, kas atjauno aknu spēju izvadīt no asinīm potenciāli kaitīgas vielas un, iespējams, samazina Alcheimera slimības un aterosklerozes risku. Ateroskleroze ir stāvoklis, kad artērijās uzkrājas taukainas nogulsnes.

Kāpēc aknas var būt svarīgas Alcheimera slimības izpētē

Lai gan Alcheimera slimība galvenokārt skar smadzenes, zinātnieki arvien vairāk pēta, kā slimības attīstību var ietekmēt citi orgāni. Aknām ir būtiska loma asiņu filtrēšanā un nevajadzīgu savienojumu izvadīšanā, tostarp tādu vielu likvidēšanā, kas, uzkrājoties organismā, var veicināt slimības.

USC pētnieku rezultāti liecina, ka šī dabiskā attīrīšanas procesa atjaunošana varētu kļūt par citu pieeju dažu ar novecošanu saistītu slimību profilaksei. Tomēr līdz šim efekts demonstrēts tikai žurkām, un nepieciešami papildu pētījumi, lai noskaidrotu, vai tādi paši ieguvumi iespējami cilvēkiem.

“Mums jāveic turpmāks translācijas darbs, lai noskaidrotu, vai mūsu atklājumi varētu norādīt uz jaunām ārstēšanas iespējām,” sacīja pētījuma atbildīgā autore Lorija DeLeve, USC Medicīnas departamenta profesore un zinātnisko lietu vicepriekšsēdētāja. “Tomēr mēs esam cerīgi, jo rezultāti saskan ar daudziem epidemioloģiskiem datiem, kas liecina, ka vecums ir būtisks Alcheimera slimības un aterosklerozes riska faktors, bet aknu bojājumi ir Alcheimera slimības riska faktors.”

Aknu ietekmes izpēte varētu būt īpaši nozīmīga Alcheimera slimības pētījumos. Centienos izstrādāt ārstēšanu, kas iedarbojas tieši smadzenēs, klīniskajos pētījumos piedzīvota aptuveni 98% neveiksmju. Viena no galvenajām grūtībām ir hematoencefāliskā barjera — aizsargsistēma, kas ierobežo to vielu iekļūšanu smadzenēs no asinsrites.

Šī barjera palīdz pasargāt smadzenes no kaitīgiem savienojumiem, taču vienlaikus ļoti apgrūtina noteiktu medikamentu nogādāšanu smadzenēs.

“Ja mums ir taisnība, ka aknām ir būtiska ietekme, ko tad ar to darīt?” sacīja pētījuma pirmais autors Sems de Leve, USC laboratorijas tehniķis un Lorijas DeLeves dēls. “Tā vietā, lai mēģinātu nogādāt medikamentu caur hematoencefālisko barjeru, kas ir ārkārtīgi grūti, mēs varētu vērst zāles uz aknām — orgānu, kurā terapeitiskā ietekme varētu būt lielāka un zāļu nogādāšana noteikti vienkāršāka.”

Pētnieki atjauno novecojošu aknu dabiskos filtrus

Lai izprastu, kā aknu novecošana ietekmē asinsriti, pētnieki pievērsās salīdzinoši maz izpētītai šūnu grupai — aknu sinusoidālajām endotēlija šūnām jeb LSEC.

Šīs šūnas izklāj sīko asinsvadu iekšpusi aknās. Atšķirībā no vairuma asinsvadu sieniņu tās satur daudz mikroskopisku atveru, kas zināmā mērā darbojas kā sieta caurumi. Atveres ļauj lielākām asinīs cirkulējošām molekulām nokļūt līdz blakus esošajām šūnām — hepatocītiem. Hepatocīti veic lielu daļu aknu darba, apstrādājot un izvadot no organisma dažādas vielas.

Aknām novecojot, LSEC atveres pakāpeniski kļūst mazākas vai izzūd. Tādēļ noteiktām lielām molekulām ir grūtāk sasniegt šūnas, kas tās izvada, un vairāk šo vielu paliek asinsritē.

Viena no vielām, ko ietekmē šīs pārmaiņas, ir amiloīds beta. Alcheimera slimības izpētē šis proteīns ir īpaši nozīmīgs, jo tas var uzkrāties smadzenēs un veidot plātnītes — vienu no slimības raksturīgajām pazīmēm.

Iepriekšēji novērojumi liecināja, ka, aknām novecojot, tās kļūst mazāk efektīvas amiloīda beta izvadīšanā. Pētnieki pieļāva, ka pakāpeniska LSEC atveru aizvēršanās varētu izskaidrot, kāpēc vecāku dzīvnieku asinīs saglabājas vairāk šī proteīna.

Lai to pārbaudītu, zinātnieki divas nedēļas deva cinaciguat vecām žurkām. Pēc tam viņi salīdzināja ārstētos dzīvniekus ar divām neārstētām grupām — vienā bija vecas, bet otrā jaunas žurkas.

Rezultāti bija izteikti. Cinaciguat atjaunoja novecojošo LSEC struktūru un funkciju, atverot mikroskopiskās poras un uzlabojot šo šūnu spēju palīdzēt izvadīt vielas no asinīm. Amiloīda beta koncentrācija samazinājās aptuveni par 50% un sasniedza jaunām žurkām raksturīgu līmeni. Neārstētajām vecajām žurkām līdzīgs uzlabojums netika novērots.

Pētnieki mērīja arī zema blīvuma lipoproteīnus jeb LDL, ko bieži sauc par slikto holesterīnu. Paaugstināts LDL līmenis veicina taukainu nogulšņu veidošanos artērijās. Laika gaitā šīs nogulsnes var ierobežot asins plūsmu un palielināt sirds slimību risku.

Sākotnēji LDL tika iekļauts kā salīdzinošs rādītājs, nevis viela, par kuru pētnieki gaidīja būtisku reakciju uz ārstēšanu. Atšķirībā no lielākām molekulām LDL daļiņas ir pietiekami mazas, lai izkļūtu no asinsrites, nešķērsojot LSEC mikroskopiskās atveres. Tāpēc zinātnieki paredzēja, ka cinaciguat LDL līmeni ietekmēs maz vai nemaz.

Tomēr ārstētajām vecajām žurkām LDL koncentrācija arī samazinājās līdz jaunajiem dzīvniekiem raksturīgajam līmenim.

“Mēs teicām: ‘Pagaidiet, kāpēc tas samazinājās? Skaidrs, ka stāsts ir plašāks,’” sacīja Sems de Leve.

Negaidītais rezultāts liecināja, ka medikaments ne tikai atvēra novecojošos aknu filtrus. Šķita, ka tas atjauno arī citu svarīgu aknu funkcijas aspektu.

Tā kā iepriekšējie pētījumi bija parādījuši, ka hepatocīti darbojas labāk LSEC klātbūtnē, pētnieki sāka analizēt, kā šie divi šūnu tipi sazinās. Viņu izpēte atklāja līdz šim nezināmu bioķīmisku signālu secību, kas palīdz koordinēt aknu spēju izvadīt vielas no asinsrites.

Slēpts saziņas ceļš starp aknu šūnām

Pētnieki atklāja, ka cinaciguat LSEC šūnās aktivizē enzīmu, ko sauc par šķīstošo guanilātciklāzi. Tas liek šūnām izdalīt augšanas faktoru HB-EGF, kas nosūta signālu blakus esošajiem hepatocītiem.

Atbildot uz šo signālu, hepatocīti maina savu virsmu tā, lai varētu uztvert vairāk LDL un amiloīda beta no asinīm. Tas izskaidro, kāpēc ārstēšana samazināja abu vielu daudzumu, lai gan tās nav atkarīgas no viena un tā paša filtrēšanas mehānisma.

Parasti novecošana traucē LSEC spējai izdalīt HB-EGF. Cinaciguat atjaunoja šo signālu pārnesi, ļaujot aknu šūnām efektīvāk sazināties un veicinot to vielu izvadīšanu, kurām ar vecumu ir tendence uzkrāties.

Šis atklājums identificē potenciālu mērķi nākotnes medikamentiem. Tā vietā, lai koncentrētos tikai uz LSEC fiziskajām atverēm, pētnieki varētu izstrādāt terapijas, kas atjauno ķīmiskos signālus, kuri palīdz aknām darboties efektīvi.

Vai aknu atjaunošana var palīdzēt novērst Alcheimera slimību un sirds slimības?

Pēc pētnieku teiktā, šis ir pirmais pētījums, kurā parādīts, ka medikaments spēj pilnībā atjaunot novecojošu LSEC struktūru un funkciju, tostarp to spēju palīdzēt izvadīt vielas no asinsrites.

Tas esot arī pirmais pētījums, kurā pierādīts, ka uz aknām vērsta ārstēšana var samazināt ar vecumu saistīto amiloīda beta un LDL līmeņa paaugstināšanos asinīs līdz jauniem dzīvniekiem raksturīgiem rādītājiem.

Šie rezultāti rada iespēju, ka cinaciguat, līdzīgi medikamenti vai terapijas, kas iedarbojas uz HB-EGF, nākotnē varētu mazināt dažas aknu novecošanas sekas. Ja šīs pārmaiņas pārvērstos nozīmīgā aizsardzībā pret slimībām, tās varētu sniegt jaunas stratēģijas Alcheimera slimības un sirds un asinsvadu problēmu profilaksei.

Tomēr pašlaik atklājums ir tikai agrīns solis. Amiloīda beta samazināšanās asinīs pati par sevi nenozīmē, ka samazināsies amiloīdās plātnītes smadzenēs vai ka Alcheimera slimību būs iespējams novērst.

Pētnieki plāno turpināt pētīt cinaciguat ietekmi uz žurkām, lai noskaidrotu, vai amiloīda beta samazināšanās patiešām pārvēršas izmērāmā aizsardzībā pret Alcheimera slimību.

Zinātnieki cer, ka atklājumi mudinās arī citu slimību, jo īpaši aterosklerozes, pētniekus pārbaudīt, kā aknu funkcijas atjaunošana var ietekmēt slimību attīstību.

“Mēs ceram, ka cilvēki, kas strādā, piemēram, aterosklerozes pētniecībā, šo izlasīs un vēlēsies šo ideju pārņemt,” sacīja Sems de Leve. “Ir seši dažādi virzieni, kuros ar to varētu doties, un mēs nevaram tos visus izpētīt. Tāpēc, lūdzu, pārņemiet šo ideju — mēs tikai priecāsimies.”

Pētījumā piedalījās arī Sjanduns Vans, Helija Alavifarda un Lilija Dara, kuri visi ir saistīti ar USC Keckas Medicīnas skolu.

Pētījumu finansēja federālie līdzekļi no Nacionālajiem veselības institūtiem, izmantojot grantus R56AG071480 un 5R01DK100580.