Zinātnieki no Northwestern University un Kalifornijas Universitātes Santabarbarā atklājuši tau olbaltumvielās pastāvīgu piesaistes punktu, kur molekulas satiekas, pirms iegūst ar slimību saistītu formu. Pētījums, kas publicēts žurnālā Proceedings of the National Academy of Sciences, liecina, ka šo pievienošanās procesu palīdz virzīt plāns ūdens molekulu slānis, kas pārklāj konkrēto reģionu. Ja šo vietu bloķē, problemātisko olbaltumvielu samezglojumu augšana var tikt ievērojami palēnināta.
Kā tau olbaltumvielas veido samezglojumus
Tau parasti palīdz stabilizēt nervu šūnu iekšējo struktūru. Taču tā dēvētajās tauopātijās, tostarp Alcheimera slimības un frontotemporālās demences gadījumā, tau var nepareizi salocīties. Šādas molekulas spēj piesaistīt citas, vēl veselas tau olbaltumvielas un mudināt arī tās pārņemt to pašu nenormālo formu. Laika gaitā tās uzkrājas savstarpēji savītās struktūrās, ko sauc par fibrilāriem agregātiem.
Tau olbaltumvielas netiek radītas jau slimā formā. Tomēr nezināmu iemeslu dēļ drīz pēc to izveides tās pievienojas jau esošiem samezglojumiem un atdarina to slimīgo uzbūvi.
Lai izpētītu šo procesu, pētnieku grupa ķīmiķes Songi Han vadībā no Northwestern University novēroja saīsinātus, laboratorijā izveidotus tau fragmentus, tiem saskaroties ar iepriekš izveidotām tau šķiedrām. Izmantojot kodolmagnētiskās rezonanses spektroskopiju, pētnieki sekoja atsevišķiem olbaltumvielas reģioniem to salipšanas laikā.
Īpaši izcēlās reģions ap 300. aminoskābi. Tas ar jau esošajiem agregātiem saskārās ātrāk nekā pārējās pārbaudītās vietas, kas liecina par tā lomu kā sākotnējam enkuram. Pēc tam sekoja citas olbaltumvielas daļas, ļaujot molekulai, iekļaujoties šķiedrā, pārņemt tās struktūru.
Pētnieki šo mehānismu raksturo kā “pietauvošanās un nofiksēšanās” procesu: vispirms tau pievienojas vēlamajā kontaktpunktā, bet pēc tam nofiksējas augošajā šķiedrā, kamēr pārējā molekulas daļa izlīdzinās.
Ūdens slāņa loma
Lai gan enkura punkts šķita nozīmīgs, tau “lipīgumu” nevarēja izskaidrot tikai ar olbaltumvielas struktūru. Molekulārās simulācijas un eksperimenti ar ūdens kustību parādīja, ka ap attiecīgajām aminoskābēm ūdens molekulas izkārtojas neparasti.
Ūdens ap dažādām olbaltumvielas daļām uzvedas atšķirīgi. Molekulas, kas sakrājas tuvu reģioniem, kuri atgrūž ūdeni, var tikt iespiestas īpašā, enerģētiski neizdevīgā izkārtojumā. Pētnieki šo stāvokli salīdzina ar puzles gabaliņiem, kas iestumti rakstā, bet atrodas uz izklīšanas robežas.
Komanda atrada pierādījumus, ka ūdens molekulas, kas pārklāj tau samezglojuma enkura zonu, īpaši viegli tiek izspiestas. Pietiek, ja tai tuvojas cita tau molekula. Ūdens molekulu izstumšana veicina abu molekulu mijiedarbību un atbalsta izlīdzināšanos, kas nepieciešama samezglojuma augšanai.
Lai pārbaudītu, vai ar ūdeni pārklātais enkura punkts patiešām ir būtisks, pētnieki dažādās tau vietās pievienoja ķīmisku bloķētāju. Kad tas tika piestiprināts reģionam ap 300. aminoskābi, šķiedras augšana tika kavēta. Ķīmiskais bloks citās vietās radīja daudz mazāku ietekmi.
Rezultāts liecina, ka šī zona nav tikai nejauša vieta, kur olbaltumvielas saskaras. Tai ir būtiska nozīme, lai jaunpienākošā tau molekula tiktu nofiksēta augošajā struktūrā.
Iespējamā nozīme ārstēšanā
Atklājums varētu palīdzēt izstrādāt ārstēšanas metodes, kas traucē tau agregāciju un potenciāli palēnina nepareizi salocījušos olbaltumvielu izplatīšanos. Tā būtu mērķētāka pieeja nekā mēģinājums bloķēt visu olbaltumvielu vai tās jau zināmos agregāciju veicinošos reģionus.
“Kad zināt, ka agregāciju veicinošajām tau olbaltumvielām vienmēr ir karstais punkts, kas vispirms tiek piesaistīts tai pašai tau vietai, kura jau ir sakārtota fibrilās, jūs zināt, ka olbaltumvielā ir daļa, ko var mērķēti neitralizēt,” pētījuma vecākā autore Songi Han norādīja. “Ja zināt, kur bloķēt tās nepareizas salocīšanās darbību, varat to apturēt un novērst izplatīšanos.”
Tomēr līdz praktiskai ārstēšanai vēl ir tāls ceļš. Eksperimentos tika izmantota īsa tau konstrukcija ar ar slimību saistītu mutāciju, nevis pierādīts, ka tā paša “karstā punkta” bloķēšana cilvēkiem novērš slimības progresēšanu. Turklāt precīza piesaistes vieta dažādām tau formām un slimībām var atšķirties.
Nākamajos pētījumos būs jānoskaidro, vai šis mehānisms saglabājas dažādās tau struktūrās un vai zāles to var droši izjaukt smadzenēs.
Veselība
Veselība
Veselība