Pētījumu vadīja NYU Langone Health un Perlmutter Cancer Center pētnieki, pievēršoties aizkuņģa dziedzera vadu adenokarcinomai — grūti ārstējamai slimībai, kas piecu gadu laikā pēc diagnozes noteikšanas nogalina gandrīz 85% pacientu. Darbs publicēts tiešsaistē 13. oktobrī žurnālā Nature Genetics.

Iepriekšējos pētījumos aizkuņģa dziedzera vēža šūnu kopumus galvenokārt iedalīja divos apakštipos: klasiskajā, kas tiek uzskatīts par mazāk agresīvu, un bazālajā, kas ir agresīvāks. Tomēr šāda pieeja nespēja izskaidrot, kā šūnas no viena apakštipa pāriet otrā.

Jaunā analīze rāda, ka šūnu ģenētiskā pārkārtošanās audzēja iekšienē ļauj tām mainīt savu stāvokli. Pētnieki identificēja daudzveidīgus klonus — audzēja šūnu grupas ar līdzīgu ģenētisko uzbūvi. Daži kloni laika gaitā ieguva spēju pretoties ārstēšanai, bet citi kļuva spējīgāki strauji izplatīties. Tas liecina, ka nepārtraukta vēža šūnu DNS pārveidošana veicina gan terapijas rezistenci, gan metastāžu veidošanos.

MYC gēna loma audzēja agresivitātē

Pētnieki atklāja konkrētas ģenētiskas pārmaiņas, kas rodas audzēja evolūcijas laikā, tostarp paaugstinātu MYC gēna aktivitāti agresīvās audzēja šūnu populācijās. Papildu eksperimentos ar aizkuņģa dziedzera bazālā tipa audzēja šūnām MYC aktivitātes bloķēšana lika šūnām atgriezties mazāk agresīvajā klasiskajā stāvoklī. Vienlaikus šīs šūnas kļuva pieejamākas imūnsistēmas šūnām, kas potenciāli varētu padarīt tās jutīgākas pret imūno uzbrukumu.

“Mūsu pētījums līdz šim sniedz detalizētāko aizkuņģa dziedzera vadu adenokarcinomas skatījumu, parādot, kā nepārtraukta ģenētiskā pārveide slimības gaitā virza audzēja evolūciju,” sacīja pētījuma vadošā pētniece Despoina Kalfakakou, NYU Grossman School of Medicine un Perlmutter Cancer Center pēcdoktorantūras pētniece. Viņa norādīja, ka vēršanās pret audzēja evolūcijas mehānismiem, tostarp MYC, varētu palīdzēt ierobežot vēža straujo progresēšanu.

“Mūsu pētījums arī liecina, ka atsevišķu šūnu klonu analīze ir labāka pieeja sarežģītu vēža formu, piemēram, aizkuņģa dziedzera vadu adenokarcinomas, izpratnei, tām laika gaitā attīstoties,” sacīja pētījuma līdzautors Aristotelis Tsirigos, NYU Grossman School of Medicine medicīnas un patoloģijas profesors un Perlmutter Cancer Center loceklis. Viņš uzsvēra, ka šāda metode ļauj kartēt audzēja attīstību un pielāgošanos katrā slimības progresēšanas posmā.

Tsirigos, kurš ir arī NYU Langone Precīzās medicīnas nodaļas līdzvadītājs un Lietišķās bioinformātikas laboratoriju direktors, piebilda, ka rezultāti izceļ klonu daudzveidības, ģenētiskās plastiskuma un mijiedarbības ar audzēja mikrovidi nozīmi cilvēka aizkuņģa dziedzera vadu adenokarcinomas bioloģijā.

Klonu mijiedarbība ar imūnsistēmu

Vēl viens būtisks atklājums saistīts ar to, kā šūnu kloni ietekmē audzēja spēju izvairīties no imūnsistēmas atpazīšanas. Tas var palīdzēt izskaidrot, kāpēc aizkuņģa dziedzera vēzis bieži ir izturīgs pret imūnterapiju.

Dažos klonos pētnieki konstatēja paaugstinātu TIGIT gēna aktivitāti. Tas veicina tādu olbaltumvielu veidošanos, kas palīdz vēža šūnām izvairīties no imūnās aizsardzības. Tajās pašās klonu šūnās PD1 gēna aktivitāte bija nomākta, kas, pēc pētnieku domām, varētu izskaidrot, kāpēc dažas imūnterapijas, kuru mērķis ir PD1, aizkuņģa dziedzera vēža gadījumā ir reti efektīvas.

Tsirigos norādīja, ka pašlaik notiek klīniskie pētījumi ar MYC vai TIGIT inhibitoriem aizkuņģa dziedzera vadu adenokarcinomas un citu vēža veidu ārstēšanai. Jaunākie rezultāti, viņaprāt, varētu veicināt plašākus pētījumus par dažādiem vēža šūnu stāvokļiem un veidiem, kā ārstēšanu pielāgot konkrētām šūnu populācijām.

Analizēti gandrīz pusmiljons atsevišķu šūnu

Pētījumā ar transkriptomikas palīdzību tika analizēta gēnu aktivitāte 443 451 atsevišķā šūnā, kas iegūta no 62 audzējiem 56 sievietēm un vīriešiem ar aizkuņģa dziedzera vadu adenokarcinomu. Seši pacienti audzēja paraugus nodrošināja gan pirms, gan pēc ķīmijterapijas.

Tradicionāli pētnieki vēža šūnas analizē kopumā, vērtējot gēnu aktivitātes pieaugumu vai samazināšanos visā paraugā. Jaunajā darbā šūnas tika pētītas individuāli. Analīze parādīja, ka vienā audzējā vidēji bija no diviem līdz 11 bazālo un klasisko audzēja šūnu klonu sajaukumiem.

Izsekojot klonu ģenētisko izcelsmi pēc gēnu aktivitātes, pētnieki varēja sasaistīt šūnu kopiju variācijas ar audzēja šūnu sastāvu. Tas ļāva noteikt, kuri gēni, tostarp MYC un TIGIT, dažādos slimības progresēšanas posmos bija visaktīvākie.

Pētījums “Clonal heterogeneity in human pancreatic ductal adenocarcinoma and its impact on tumor progression” publicēts žurnālā Nature Genetics. Tā DOI ir 10.1038/s41588-026-02779-5.